在本系列文章开始之前，我先来讲个段子，这个段子在我刚刚进入IVD这一行的时候，有一位前辈大佬曾经给我讲过的。

在那个的辉煌的旧时代，开发人员花了一个上午，在实验室里研究出了一款检测试剂，下午送到另一个被称为「工厂」的实验室里，转入了生产，到了晚上，检测试剂成品就已经出现在了第三个实验室，医院的检验科实验室，投入正式使用了。

「看看现在这个狗屎一样的效率，耽误了多少事！」，和我讲这个故事的前辈满脸怒意，「我们那个时候东西又好，速度又快，哪来那么多幺蛾子，越管越乱！」

除了点头附和，我也不知道该说点啥，过去总是被粉刷上了一层金色的粉末，但未来充满着昏暗的灯光。

时代已经不同，当下，检测方法开发需要更长的时间，仪器和试剂都变得无比复杂，而且，政府法规的要求也越来越严格，2021版《医疗器械监督管理条例》当中，也已经把对研发的管理，写入法规当中了。

但是，仍然有很多市场销售的同志们，要求缩短产品开发周期，有不少研发的同志们，拍着胸脯说自己能够在缩短的周期内拿出可以立刻上市大卖的产品。但是，根据我的观察，没有生产、质量和注册的同志们说这样的话。

这耐人寻味。

要知道，体外诊断行业是一个高速发展的行业，特别是新冠疫情爆发以来，体外诊断行业更是加速发展，2020年，全球体外诊断市场规模约为834亿美元，而中国市场的规模约900亿元。

但是，在国内市场当中，占主导地位的，依旧是国外企业，国内企业想了很多的新技术啦，新标志物啦，但依旧不是外企的对手，为什么？

问题有很大程度出在对评价的理解上面，很多国内厂家往往聚焦于技术，特别是「新」技术，通过「新」的东西来吸引客户，而很少制定合适的评价方案，来评价产品是否达到性能要求，而且，经常将这两点混为一谈，似乎评价方案就等于性能指标。

但这个认识，是错误的，产品的评价方案和产品的性能指标是两回事，前者往往需要多年的验证和共识，而后者需要根据具体的市场情况来制定。

没有性能指标，就没有了目标，而没有对评价方案的研究，目标就是塑料花，看起来好看罢了。

所以，我们开始就要对评价方案进行研究，这样才能让新技术的开发为生产企业提供了更好的利润，为实验室用户提供了效率和其他理想的功能，并为临床医生或病人提供了医疗优势。

所以对于新技术和现有技术，无论是生产企业，还是临床实验室用户都有责任对产品进行评价。

在过去的60年里，体外诊断试剂的检测结果质量有了很大的提高，这主要是因为自动化。

而且，就在这个时期，医学实践也发生了变化，检测在临床决策中发挥了更大的作用。

例如，一个升高的胆固醇结果可能表明需要进行他汀类药物治疗，或者一个升高的PSA表明需要进行前列腺活检。我们必须确保产品评价与科学同步，以防止问题影响真正的最终用户，患者。

但很可惜，很多生产企业或者实验室，并没有这么做，也因此惹来了大麻烦。国内的罚款额度，在新条例下有了很大的提高，但毕竟还没有企业或者医院被罚过，下面我给大家讲两个美国的例子。

1993年，当时还隶属于强生公司的血糖仪巨头Lifescan公司开始开发SureStep，即其下一代家用血糖仪。在开发SureStep的早期，Lifescan知道，葡萄糖读数超过500 mg/dL时，有时会出现ER 1（错误1）的信息，而不是正确的H1信息。此外，如果试剂条没有完全插入血糖仪，血糖仪有时会表现得像在正常工作，但会给出错误的低读数。

1994年5月，Lifescan公司向FDA提交了销售SureStep的申请，但没有提到高血糖读数可能导致ER1信息，也没有提到部分插入的条带可能给出低结果。FDA于1995年批准了该510（k）申请。在1996年，Lifescan公司开始在日本、加拿大和美国销售该产品。

几乎在同一时间，Lifescan开始收到客户的投诉。到1998年，客户投诉的数量已经达到2700件，美国政府开始在两名Lifescan雇员的帮助下对Lifescan进行调查。这些投诉涉及ER1问题和试剂条插入问题，在61起病人生病和受伤（包括住院）的案例中发挥了作用。

美国政府对Lifescan提起了法律诉讼。2000年12月，Lifescan对刑事指控认罪，并被勒令支付6000万美元的刑事和民事罚款。2001年11月，Lifescan以4500万美元的价格解决了与此问题有关的集体诉讼。

1998年2月，一名22岁的妇女因两次月经之间的不规则出血向她的医生咨询。检测结果显示人绒毛膜促性腺激素（hCG）的水平升高，这是一种用于检测怀孕的实验室检测方法。

这个结果是出乎意料的，因为该妇女正在使用避孕药具。

重复测试未能显示与正常怀孕相关的hCG水平的快速上升。此外，超声和腹腔镜检查也未能发现该妇女怀孕的任何迹象。这使她的医生怀疑是滋养细胞癌，这是一种罕见的、致命的癌症，在早期开始治疗时对积极的治疗有反应。

化疗开始了，但由于hCG水平未能下降，因此进行了子宫切除术。病理学家没有发现癌症组织。随后的全身扫描显示病人的肺部有可疑的斑点，结果又做了一次手术，切除了一个肺的一部分。

病理学家再次发现没有癌变组织。这时，已经进行了45次hCG测试，所有的测试结果都是升高的。

最后，找到了解决这个问题的办法，他们将样本送到一个参考实验室，该实验室使用不同的hCG检测方法，发现病人的hCG水平是正常的。之前进行的所有检测都是不正确的（假阳性），因为检测中存在干扰。

这名妇女同时起诉了试剂生产企业（好吧，是雅培）和医院，并赢得了总计1680万美元的诉讼。医院的诉讼可以被看作是实验室的失败。

干扰是由人类抗动物抗体引起的，这是免疫测定的一个已知问题。在后续的研究中，科学家们发现在78个类似案例中，有35个是假阳性，其中12个导致了不必要的癌症治疗。

这两个问题在事后看来都很清楚，但是，当时的参与者并没有这种能力。

这些都是检测发展过程中和检测商业化后发生的真实问题的例子，相信在体外诊断试剂生产企业待过的读者们都会遇到类似的情况。

但我们需要注意的是，这两个问题都不会被典型的评价（即那些通常为验证检测而进行的评价，如出厂检验）所发现，因为这两个问题都与离群值有关，而这些离群值是估计不精密度和平均偏差的。

但是，这两个问题都造成了相当大的损失。

在Lifescan问题中，这两种类型的离群值，或Lifescan科学家所称的「异常值」的频率都非常低。

此外，为了解决ER1的问题，用户还可以检查试剂条的颜色。试剂条插入问题部分是由用户没有完全插入条带造成的，正如产品说明中所说。

因为Lifescan提前知道这些问题，所以很容易把这种情况归结为公司的贪婪或犯罪行为，事实上，Lifescan确实承认了犯罪。

然而，在许多检测方法的开发过程中，担心不可预见的问题后来可能会导致极小比例的检测结果成为离群值，从而对病人造成相当大的损害是很常见的。

当这种问题被发现时，往往会就如何处理进行长时间的讨论。

华盛顿大学医学中心的问题也许可以被描述为临床医生没有认识到实验室结果可能不正确。

此外，实验室和肿瘤科之间的沟通也并不充分。实验室人员比肿瘤科医生更有可能知道人类抗动物抗体会干扰免疫测定，但大多数实验室报告只是提供数字，没有解释。

所以说，选择了合适的评价方案，才能正确的规避风险。

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