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为什么要写这样一个系列文章
大家好，我是刘博，我们从去年开始运营这个号以来，学到了很多知识，也交了很多朋友，受益匪浅。
在文章写作的过程当中，我总觉得存在一些问题，无论是准确度、精密度、临床评价还是稳定性评价，都是一个个孤立的存在，这些评价工作，在产品的生命周期中，处于什么位置？在什么时候，我们该使用那个评价方案，评价到什么程度是OK的？
只有从如何使用这些文件来入手，才能真正地用上这些文件，而不是样子货，不是药监的要求，不是额外的成本负担。
“不以结婚为目的的交往都是耍流氓。”
——鲁迅
在这十多年间，我一直从事检测方法的项目管理、研发、注册和临床工作，思考应该如何绘制一个检测方法全生命周期图，这个全周期图将遵循这样一个概念：
所有的检测方法开始都是由生产商进行建立，然后在临床实验室中使用的。
因此，我计划编写这样一系列文章，它遵循检测方法的生命周期，并以循序渐进的方式进行逻辑组织。这些步骤描述了检测方法评价的注意事项和要求，包括规划和选择适当的EP系列文件或者其他在国际上比较通用的相关文件进行验证、核实和评价。
这样，我们就有了一份整体上的指导意见，或者说是作业书，方便我们能够把这些零散的知识点串联起来。
实际上，目前在使用这些验证方案的时候，最大的问题在于，如何设计评价方法，从而使产品能够从初期的小规模验证中，证明产品的可接受性，并且确保产品可以被最终用户接受。
为了实现这个目标，我将CLSI的相关资源尽量地做了一个汇总，特别是EP系列文件，并且让他们以合乎逻辑的方式呈现，希望读者们能够确定它们需要进行哪种类型的评价，通过选择正确的方法，来保证验证的可靠性。
在这里，我顺便对CLSI做一下介绍，CLSI，就是临床和实验室标准研究所（Clinical and Laboratory Standards Institue）的简称，它是一个非盈利性的会员组织，汇集了世界各地实验室界的各种观点和专业知识，致力于共同推动一项事业：通过制定和实施临床实验室标准和指导方针，帮助实验室实现目标，促进其效率、有效性和适用性的提高。
当然，作为权威性文件，CLSI文件会定期进行更新，而本系列文章仅旨在提供一般性指导，说明哪些具体的CLSI文件可用于评价，以及考虑用户如何根据其需求最有效地使用这些文件。
所以读者需要参考相关的CLSI文件，以获得正确进行评价的足够细节。
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这个系列文章是写给谁看的
我希望这篇文章的读者，包括检测方法的开发人员，注册和临床人员，以及检验科的专业人员。
需要明确的一点是，检测方法的开发人员不仅仅包括那些IVD厂商的开发人员，也包括临床实验室的开发人员，因为对于实验室而言，也可以自行开发新的检测方法，大家所熟知的LDT，实际上就是属于这样一种方式。
在这种情况下，实验室需要通过分析验证和临床验证建立可接受的性能，然后作为使用的一部分对性能进行再验证。
另外，本系列文章对于那些刚刚开始了解CLSI的实验室人员会特别有用，据我所知，很多研发人员并没有听说过CLSI文件，或者一直只使用其中很小的一部分，比如EP系列文件，所以，希望这一系列文章能够为它们提供一些有用的资源。
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关于CLSI文件的一些知识
为了将现有的CLSI标准和指南放到这样一个系列文章当中来，就需要阐明一个新的概念，即将检测方法的生命周期分为两个阶段：建立和使用。
这也是我在前文所阐述的观点。
建立，是由检测开发者进行的，无论它是体外诊断试剂的生产商还是临床实验室。
这个过程中包括这些步骤：可行性、设计、开发和验证。此外，在检测方法推出之前，可能还要在少数临床实验室进行产品的现场演示。
在检测方法通过监管部门的审核或批准，并被认为可以投入市场后，由生产企业推出。
使用则是由最终用户进行的，包括这样几个阶段：初步评估、验证、检测方法上市前准备和检测方法上市后维护。
对于实验室开发的测试（LDT），这个话题在2021年也是热门话题之一，在这里我们多谈几句。
在美国，对于LDT，美国食品和药物管理局（FDA）之前行使了执法自由裁量权。
因此，如果LDT是由开发和制造检测方法的同一实验室使用，FDA没有对临床实验室执行适用的监管要求（见21 CFR Part 820），例如在过渡到上市前获得许可或批准。
然而，FDA后来发布了一系列指导文件草案表明，它打算对某些LDT进行监管，特别是那些对病人有较高风险的LDT，但后来阻力比较大，所以就没有下文了。
预计欧盟指令也可能涉及LDT，但目前内部使用的LDT如何被监管的问题还没有明确。文件制定委员会强烈认为，有必要为那些基本上是自己生产检测方法的实验室提供指导。
无论监管部门的决定或行动如何，美国的实验室必须遵守1988年临床实验室改进修正案（CLIA）规定的质量体系要求，以建立新的或修改的FDA批准或认可的检测方法的性能。
从上述观点，我们可以了解到，无论国内的LDT政策会如何设计，对LDT产品进行评价的方法和对IVD进行评价的方法一定是一样的。
其实国内一直是没有LDT的，只有一些政策的擦边球，但是大家都把这种擦边球认为是LDT，也形成了LDT不需要进行严格验证的错觉。
在新法规四个最严的要求下，这个擦边球存在的空间会越来越小，因此我也相信这个文章系列对于LDT的性能特征建立是有用的，也希望能给biotech公司的研发人员带来帮助。
2021版新法规颁布以后，如何进行风险控制也是成为了一个热门话题。一般来说，IVD生产企业可以考虑的风险包括由于不正确或延迟的检测方法结果导致的病人风险，或与病人标本采集有关的风险，如预期用途存在夸大导致检测结果实际没法对病人情况进行解释。
其他风险涉及分析性能不准确的可能性，包括检测方法结果不正确。
当然，这两种错误之间是有联系的，当测试的结果也不准确，病人的风险也越来越大。
对于几乎所有的诊断来说，如果检测结果不正确，会在检测方法生命周期中的相关阶段会带来很大风险。
所以，IVD生产企业有责任在建立阶段做出有关风险容忍度的决定，也就是产品的质量目标；而实验室主任则有责任在使用阶段做出负责任的决定，也就是实验室质量目标。
这部分内容，我们可以在EP18和EP23中找到，这两份文件对检测方法的风险管理进行了详尽的讨论。
在检测方法生命周期的每一步，用户都面临着选择，是进入下一步的建立或使用，还是返回到先前的步骤。例如，检测方法的开发可能需要停止，直到先前的设计细节能够被修改。
在某些情况下，特定的CLSI文件会产生定量评价结果，包括估计值和置信区间（CIs）（可能包括支持或拒绝无效假设的P值）。
在这些情况下，对评价结果的解释可能相对容易，尽管问题可能仍然存在，即可以根据感知到的风险决定是否是时候进入下一阶段。
对于某些阶段，如可行性和设计，目前还没有相关的CLSI文件。在某些情况下，例如，对于一般的定性检测方法和许多微生物检测方法来说，关于方法评估的CLSI文件相对较少。
从事这方面研究的读者可能需要从监管机构或专业协会等处寻找其他重要的指导。
来源： 诊断科学
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