需要进一步发展对药物治疗的时间多尺度反应的系统方法MLM，以预测克服由于药物干预引起的细胞信号网络的重新编程而获得的耐药性。

在长期的药物治疗过程中，由于药物靶向网络的适应性重构和补偿性网络的激活，使癌细胞能够逃避药物的抑制作用，从而形成了由于重编程机制导致的耐药性。

对信号网络重新编程的遗传和表观遗传机制的大量调查是由对单药治疗方案的适应性抵抗的临床观察所刺激的。因此，已经获得了其中一些转化的关键生物标志物，并应用于癌症诊断和预测药物治疗反应，但总的来说，这些机制背后的重编程和SCI的控制机制仍然难以捉摸，需要进一步调查。

对接受药物治疗的多细胞系统进行系统分析，可以深入了解这些抗药性机制，如负责激活冗余信号通路的不同基因子网络的上调，导致癌细胞规避单一药物作用的作用。

例如，当一组激酶和RTKs发生上调时，在三阴性乳腺癌的SUM159细胞中观察到对MEK抑制剂（AZD6244）反应的激酶组的重新编程。重构激酶组图显示了通过激活多种激酶和RTKs的补偿性激酶组反应。PDGFRβ、VEGFR2、HER2/ 3等，使癌细胞能够绕过MEK的抑制。

这些数据和其他药物诱导的基因表达变化的结果表明，一些特定激酶/受体的抑制剂在一些癌系中诱导信号网络的重新编程，导致负责激活非药物治疗目标的信号通路的独特激酶和受体网络的上调。

因此，这种重编程导致了新的癌细胞表型，这些癌细胞对主要的药物治疗有抵抗力，但可能对其他针对新激活网络的药物敏感。

动态重编程的情况可以从信号网络的层次结构来考虑，部分是由主导和次要信号网络组成的激酶和RTK网络。主导网络被抑制后，信号被重新连接以激活次级网络，并发生次级激酶/受体的上调。

优势和次要RTK/激酶子网络相互合作，共同推动癌症的发展也是有道理的。

在这种情况下，对优势激酶的抑制解除了信号网络的其他部分，使细胞对通过该网络的信号传导敏感，因此使细胞对针对次级网络的第二种药物敏感。例如，曲妥珠单抗使HER2 1癌细胞对EGFR和HER3靶向治疗敏感。

对针对药物激活网络的第二种抑制剂的后天灵敏度表明，第一种药物作用可能大大拓宽了信号网络的活性。在药物诱导的扰动之后，这种活动广度的增加是通过激活各种交叉对话、反馈回路和由于SCI而发生的基因调控回路而表现出来的。

一般来说，抑制信号网络的一个模块可以引起对扰动的灵敏度增加，例如，通过突变或药物作用，在网络模块的其他部分。

因此，对信号网络对药物干预反应的系统级研究和建模应考虑比单纯的扰动网络宽得多的网络，考虑药物治疗后基因表达的实验数据可以揭开这些扩大的网络，揭开信号网络获得性灵敏度的机制。

这种药物诱导的信号网络活动的重新编程的概念大大扩展了靶向治疗中对肿瘤基因成瘾的传统观点。通常情况下，癌症治疗包括针对单一的关键信号通路，例如，癌症驱动因素，如PI3K/PTEN/AKT/mTOR、RAS/RAF/ERK通路等，并抑制这些肿瘤蛋白通路来废除肿瘤的生长。

随着药物诱导的信号网络的重新编程，在许多情况下，药物对致癌基因的破坏未能导致细胞死亡，导致癌症对其他激酶/受体抑制剂的灵敏度。

例如，并非所有的HER2+型乳腺癌细胞系都对抗HER2治疗敏感，也就是说，这些细胞系并没有表现出对HER2癌基因的成瘾性。

在靶向抗癌治疗后，癌细胞对一种癌基因的成瘾性确实可以被废除，然而由于动态重编程，对另一种基因的依赖可能会出现。因此，系统生物标志物的开发应考虑到信号网络的重构机制，使癌细胞能够将肿瘤生长的依赖性从一个子网络改变为另一个子网络。

系统生物标志物的一个关键成果将是针对不同信号网络的药物在蛋白质-蛋白质关联网络中绘制细胞系特异度药物诱导的重编程图。

这种映射出的靶向网络重编程的系统生物标志物可以对癌症药物联合治疗的发展产生重大影响。

首先，解开药物激活的子网络有助于在设计联合疗法时确定新的药物靶点，以克服对单一疗法的获得性耐药。

如前所述，第一种药物很可能扩大信号网络的活性，从而扩大联合治疗中第二种药物可能的靶点范围。其次，这将有助于确定那些对药物作用产生耐药性的信号网络，并为设计克服新发和适应性耐药的联合疗法的最佳策略提供依据。

应开展进一步研究，阐明第一种药物作为启动网络重编程的引子的作用。已经确定的是，在一些癌系中，即使在新的抗性下，药物也能保持其活性并激活网络重编程。

例如，就曲妥珠单抗而言，人们认为这种药物在原发性曲妥珠单抗耐药肿瘤中具有活性，并引起基因表达和信号网络的重新编程。

此外，一项关于曲妥珠单抗抑制HER2后HER2+型乳腺癌进展的临床试验显示，与曲妥珠单抗联合化疗比单独化疗更有效。这一发现表明，尽管癌细胞对曲妥珠单抗从新不敏感，但曲妥珠单抗能使细胞对第二种药物的反应敏感化，并且在病情进展后继续曲妥珠单抗治疗与其他药物联合使用有治疗作用。

为了开发针对癌细胞动态重编程信号网络和该过程的系统生物标志物的药物治疗，需要适当的联合治疗。此外，有必要将药物开发、诊断和治疗紧密结合起来，在组合疗法设计中遵循CDx和药物编码开发策略。

新的化合物及其组合应在体外CDx检测的组合背景下进行开发，其中计算机CDx检测的编码开发可以在抑制适应性耐药性的系统生物标志物设计方面给予综合的好处。

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