药物-诊断试剂联合开发模式发挥着越来越大的作用，特别是在肿瘤学领域，越来越多的抗癌药物正在与CDx检测一起开发。这些检测方法可被视为与治疗决定有关的守门人，这已经引起了监管机构的注意。

这种关注导致了越来越多的与CDx检测和药物诊断开发有关的讨论文件、指南草案和监管文件。特别是美国FDA已经走在了前列，他们在2005年就发布了具有里程碑意义的药物诊断开发的概念文件，成为讨论CDx检测开发的监管要求的重要灵感来源。

CDx检测作为一个重要的治疗决策工具的作用反映在美国FDA对这些检测的风险分类上。在美国，它们被归类为体外诊断（IVD）III类产品，这意味着高风险设备，因此要接受最高级别的监管。

IVD III类产品通常需要申请上市前批准（PMA），以确保分析和临床性能的高标准，这进一步强调了CDx在个体患者的治疗决策中的关键作用。

多年来，美国FDA已经发布了几份重要文件，描述了CDx检测方法的开发要求。已经提到的一份文件是2005年发布的概念文件，该文件在2016年7月被一份指南草案所取代。

该文件旨在为如何设计和实施一个成功的药物-诊断试剂联合开发模式项目提供实用指导。在发布这个重要的指南草案之前，已经发布了其他几个指导文件，如2014年发布的关于IVD CDx设备的指导文件和2012年发布的关于临床试验富集策略的指导草案。

在2014年关于IVD CDx设备的指导文件中指出，如果美国FDA确定CDx检测对新药或新适应症的安全和有效使用至关重要，则必须开发一种检测方法。

此外，该指南还强调，除非CDx检测方法同时得到批准，否则新药或新适应症将不会被批准。这清楚地强调了美国FDA对这类检测方法价值的重视，CDx定义中的「必要」一词应被认真对待。

我国伴随诊断试剂起步较晚，但发展较快。2016年，国家发布的「十三五」规划中，将精准医学确定为国家战略，说明我国在伴随诊断领域开始与国际接轨。

2018年1月，国家药监部门批准厦门艾德生物医药科技股份有限公司生产的创新产品「人类EGFR基因突变检测试剂盒（多重荧光PCR法）」注册。该产品是我国首个批准用于甲磺酸奥希替尼片的伴随诊断检测产品，可在临床上为医生制定个体化治疗方案提供参考。

2018年7月，广州燃石医学的人EGFR/ALK/BRAF/KRAS基因突变联合检测试剂盒（可逆末端终止测序法）获得国家药监局批准上市，是国内肿瘤方面第一个获批的基于NGS的伴随诊断产品。

目前，国家药监局批准的肿瘤相关的伴随诊断试剂共16个，其中NGS方法有9个，PCR方法有2个，IHC方法有4个，FISH方法有1个。9个产品为「附条件批准上市」。

16个获批产品中用于非小细胞肺癌的治疗药物的伴随诊断试剂最多，共14个；其他包括尿路上皮癌1个，结直肠癌1个，上皮性卵巢癌1个。其中，7个产品获得创新审批，2个产品获得优先审批。

以上获批的伴随诊断试剂中，针对非小细胞肺癌获批的伴随诊断生物标志物主要集中在EGFR基因19号外显子缺失、L858R点突变、T790M点突变，以及ALK基因融合、ROS1基因融合等，伴随药物主要集中在盐酸埃克替尼、甲磺酸奥希替尼、吉非替尼、克唑替尼胶囊等。

从国家药监局医疗器械技术审评中心公布的审评报告可以看到，申请人均对伴随诊断生物标志物适用的药物进行了充分的药效验证，例数从9例到1086例不等。

其中，Dako的PD-L1IHC22C3pharmDx及PD-L1IHC28-8pharmDx采用共同开发（Co-development）的前瞻性研究模式，艾德生物的人类EGFR突变基因检测试剂盒采用桥接+跟随（Bridging+Follow-on)的回顾性研究和前瞻性研究结合的方式，其他试剂盒均采用跟随（Follow-on）的回顾性研究方式，进行药物伴随诊断用途的验证。

2020年，《已上市抗肿瘤药物的伴随诊断试剂临床试验指导原则（征求意见稿）》《基于同类治疗药品的肿瘤伴随诊断试剂说明书更新与技术审查指导原则(征求意见稿)》《伴随诊断试剂与抗肿瘤药物同步研发的临床试验技术指导原则》的全面启动，预示着中国已经全面进入诊断试剂与药品从研发到注册到上市的同步时代。

伴随诊断试剂开发企业与药企开展深度合作将可能成为新的趋势。国内的伴随诊断试剂的注册申报，也将更加有制可依、有规可守、有序可循，有利于后续更多的伴随诊断试剂的临床试验的开展。

从国内相关政策规范中，我们也可以看出，国家药监局医疗器械技术审评中心与国家药监局药品审评中心不仅在鼓励伴随诊断试剂与药品开发公司的共同合作，也鼓励企业在临床试验的整个过程中与它们保持密切沟通，提升临床研究和产品注册的科学性和可行性，从而实现药物和检测技术研发的蓬勃发展，申报审批流程的逐步完善，达到企业盈利、患者受惠的共赢局面。

目前，欧盟（EU）的CDx监管框架是1998年发布的IVD指令98/79/EC。然而，该指令在IVD的定义中并没有提到CDx检测，同样，分类系统也根本没有考虑这种类型的检测。

目前，任何为欧盟开发的CDx检测被归类为普通IVD，即低风险设备。通过所谓的自我认证程序，制造商必须进行符合性评估，说明IVD指令的基本要求得到满足，随后该检测方法就可以CE上市了。

与美国的PMA程序相比，欧盟的自我认证程序必须被视为一个非常不同的监管途径，它没有在同等程度上考虑到CDx检测的关键作用。然而，变化已经发生了。

2017年4月，欧盟委员会和欧洲议会通过了关于IVD医疗器械的新法规，这与目前对CDx检测作用的思考更加吻合。

新的IVD医疗器械法规将在5年的过渡期后生效，也就是今年，之后欧盟的所有CDx必须符合新IVD法规的要求。这项新法规将引入一些实质性的变化，其中比较重要的是基于风险的分类系统，考虑到对患者的影响。

CDx将不再被视为低风险设备。根据新的IVD法规，CDx检测将被归类为C级，这意味着高个人风险或中度公共卫生风险，错误的结果将使患者处于即将威胁到生命的境地，或对结果产生重大的负面影响。

另一个重大变化是，自我认证将不再是一种可能。将要求符合性评估必须由一个独立的通知机构进行，并且该通知机构还必须咨询欧洲药物管理局或医疗产品国家主管部门之一。

此外，对分析和临床表现文件以及上市后监测活动的一般要求也得到了加强。

欧盟并不是唯一加强和更新CDx检测监管要求的地区，其他一些国家如日本、澳大利亚和加拿大也在近几年发布了新的监管指导文件。

然而，纵观不同的国家和地区，在风险分类和CDx的审批方式等几个方面可以看出差异。由于CDx在全球药物开发中发挥着越来越大的作用，这些法规最好能在更大程度上得到协调，而不是像今天从制药领域所了解的那样。

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来源：诊断科学