百白破系列Ⅰ之百日咳

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一、疾病简介

百日咳（Pertussis）是一种由百日咳杆菌引起的急性呼吸道传染病，其临床症状主要表现为咳嗽逐渐加重，呈典型的阵发性、痉挛性咳嗽，咳嗽终末出现深长的鸡啼样吸气性吼声，若不及时干预，患儿可能导致呼吸衰竭、心力衰竭、甚至窒息死亡。该病的病程可长达3个月，故有百日咳之称。百日咳作为当前内儿科咳嗽就医主要原因之一，近年来其发病率呈现上升趋势。即便在百日咳白喉破伤风联合疫苗（百白破疫苗）接种率较高的国家，百日咳仍是一个备受关注的公共卫生问题。特别是自20世纪80年代以来，在美国、加拿大、澳大利亚等高疫苗覆盖率的国家，百日咳发病率在保持多年低水平后再次呈上升趋势，部分地区甚至出现暴发疫情，国际上称之为百日咳再现。

二、流行情况

据WHO公布的百日咳疫情，并与中国的疫情数据进行对比发现，美国、日本和印度同期的发病率均显著高于中国。不仅如此，更多数据发现，北美地区、欧洲地区、东南亚、大洋洲地区等均为高发病率，如下：

美国报告发病率为4.79/10万；

加拿大报告的发病率为6.8/10万；

芬兰报告的发病率为10.07/10万；

德国报告的发病率为12.34/10万；

日本报告的发病率为13.28/10万；

新西兰报告的发病率为25.21/10万；

荷兰报告的发病率为35.56/10万；

挪威报告的发病率为47.2/10万；

澳大利亚报告发病率为47.7/10万；

丹麦报告的发病率为64.05/10万。

值得注意的是，对于百日咳病例诊断，中国除个别省份部分医疗机构开展实验室诊断以外，其他机构基本以临床诊断为主，而美国和日本等主要基于实验室诊断。据研究发现，百日咳社区监测的人群报告发病率是同期医院报告发病率的12倍，主动监测报告发病率是同期被动报告发病率的16.22倍。主动监测与被动监测报告发病率之间的差别，既提示被动报告敏感性差、存在漏报现象，也表明百日咳实际发病率可能严重被低估；近期研究发现，百日咳实际发病情况远远比报告的结果严重，可能有高达95%的感染者未被诊断和报告。

三、百日咳发病率低估的原因

国内外百日咳病低估的原因有以下6点：

青少年和成人症状不典型，常不就诊；
百日咳病例实验室诊断比例低；
临床诊断标准不统一；
医生对百日咳的诊断意识不足；
实验室检测条件的局限性；
疫情报告和管理方面的客观影响。

四、预防

当前常见的百日咳疫苗有两类：基于灭活百日咳杆菌制成的全细胞疫苗和基于高度纯化的选择性细菌抗原制成的无细胞疫苗。

全细胞百日咳疫苗是将百日咳全菌体灭活后，与佐剂配合，直接用作免疫用疫苗。

无细胞百日咳疫苗主要是通过提取纯化技术，去掉一些无明显保护作用且易引发不良反应的毒性物质后制成的疫苗；根据提纯工艺不同，可以将无细胞百日咳疫苗分为共纯化和组分纯化两类。共纯化疫苗指同时提取纯化疫苗中的百日咳毒素（PT）和丝状血凝素（FHA）等有效成分，最早由日本研制成功，中国目前采用此种工艺方法。国际上有的组分纯化的无细胞百日咳疫苗除含有PT和FHA外，部分还加入了百日咳黏附素（pertactin，PRN）、菌毛蛋白2（FIM2）、菌毛蛋白3（FIM3）等成分。尽管各国使用的无细胞百日咳疫苗组分及其含量有所不同，但均含有公认的保护性抗原PT。

五、百日咳的检测方法

百日咳再现再次突显了实验室诊断的重要性，实验室诊断对于区分百日咳样疾病的几种病原体也很重要，包括部分由腺病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒、肺炎支原体和肺炎衣原体引起的百日咳样咳嗽病例。因此，可靠和准确的百日咳诊断可以防止不必要和昂贵的诊断程序。此外，如果及时诊断出百日咳，可以考虑对患者进行抗生素治疗，以减轻症状，并防止传播。疫情期间，及时发现百日咳杆菌尤其重要，尤其是未免疫的婴幼儿，对他们来说，百日咳是一种严重的、有时是致命的疾病。对百日咳的准确诊断，可以揭示（特定年龄）疾病发病率的趋势，疫苗效力的变化、免疫力减弱以及疫苗适应株的出现。而根据百日咳的病原学动力可知，不同方法学在百日咳检测中均起到重要的作用。

卡他期（1-2周）：培养法、PCR法

阵发期（3-8周）：血清学、临床诊断

恢复期（6-12周）：血清学

应该注意的是，PCR阳性结果并不总说明其临床意义，原因在于PCR不能区分活菌和非活菌。研究表明，用抗生素治疗患者长达21天后，通过PCR检测到百日咳杆菌DNA的持续存在。在百日咳的诊断中的血清学抗体检测可起到重要意义，机体可以主动诱导IgM和IgG抗体；接种百日咳疫苗的个体中不诱导IgA抗体；因此，机体中的IgM和IgG抗体不仅可用于百日咳的诊断和疫苗免疫力的测定，IgA有助于区分近期接种疫苗和近期感染。

六、百日咳抗体检测的原料

中国目前采用的疫苗主要为共纯化疫苗，主要包含百日咳毒素（PT）和丝状血凝素（FHA）等有效成分；国际上有的组分纯化的无细胞百日咳疫苗除含有PT 和FHA 外，部分还加入了百日咳黏附素（pertactin，PRN）、菌毛蛋白2（FIM2）、菌毛蛋白3（ FIM3）等成分。在百日咳的自然感染过程中主要以病原体为抗原进行刺激产生相应的抗体，接种疫苗后体内主要以纯化有效成分的抗原进行刺激产生相应的抗体，因此，以血清学抗体检测百日咳的感染、免疫力及流行病研究等过程中，应使用其相对应的抗原进行检测。

选择天然蛋白

有研究显示，使用重组的rFHA和天然的nFHA蛋白作为包被原，分别检测接种疫苗前后的抗体水平；结果显示，在接种疫苗后，体内的抗体与天然蛋白nFHA的免疫反应更强烈，即天然蛋白与抗体的特异性结合显著优于重组蛋白；换言之，对自然免疫或者疫苗接种产生的抗体而言，天然蛋白更适用于血清学抗体检测，这与百日咳杆菌的抗原表位相关，百日咳毒素（PT）和百日咳杆菌丝状血凝素（FHA）天然蛋白均具有其独特的构象表位，在B/T淋巴细胞产生的抗体识别过程中，可以提供更多的免疫保护性抗原表位被识别，使免疫反应的敏感性更高，匹配性更好，在抗体检测过程中结果更加精确可靠。

德国Virion\Serion的百日咳系列抗原均为天然抗原，百日咳毒素抗原（PT）及百日咳杆菌丝状血凝素抗原（FHA）推荐用于 IgG和IgA抗体检测，百日咳全细胞抗原推荐用于IgM抗体检测。如果从免疫效果监测的角度进一步来看，百日咳毒素抗原（PT）及百日咳杆菌丝状血凝素抗原（FHA）适用于以百日咳毒素（PT）和丝状血凝素（FHA）为有效成分疫苗的抗体检测；百日咳全细胞抗原适用于国际上以PT、丝状血凝素（FHA）、百日咳黏附素（pertactin，PRN）、菌毛蛋白2（FIM2）、菌毛蛋白3（ FIM3）等有效成分疫苗的抗体检测。

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参考文献：

Laboratory Diagnosis of Pertussis
Seroprevalence of diphtheria toxoid IgGantibodies in the Malaysian population
WHO
中国百日咳行动计划专家共识
Expression, Purification and Characterization of Three Overlapping Immunodominant Recombinant Fragments from Bordetella pertussis Filamentous Hemagglutinin
Restricted antibody response to Bordetella pertussis filamentous hemagglutinin induced by whole-cell and acellular pertussis vaccines

编辑：Jason | 校对：Harris | 责编：Hillson

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