流行性感冒病毒（简称流感病毒）有甲、乙、丙三型，甲型最容易引起流行，乙型次之。丙型极少引起流行。20 世纪以来，人类曾遭受过 4次流感大流行的侵袭，数以千万计的感染者丧失了生命。最近的一次流感大流行发生在2009年，当年3月下旬至4月中旬，墨西哥、美国等多国接连暴发 2009 甲型HlNI流感并迅速蔓延至全球多个国家，历时14个月，上万例感染者付出了生命的代价。除暴发流行外，每年小流行的季节性流感也有一定的发病率和死亡率，造成严重的公共健康威胁。

流感病毒核酸检测试剂是指利用荧光 PCR 或其他分子生物学检测技术，以特定的流感病毒基因序列为检测目的.对人咽拭子、呼吸道洗液、抽吸液或其它呼吸道分泌物样本中的流感病毒进行体外定性检测的试剂。流感病毒核酸检测试剂可用于清流行性感冒的辅助诊断，甲型流感病毒各亚型检测试剂还可用于区分季节性流感病毒和新型甲型流感病毒、并可获得关于流行性感冒爆发的流行病学信息。

结合流感病毒核酸检测试剂的产品特征、其临床预期用途、国家药监部门的法规要求以及本人近年来 IVD 产品技术审评工作的经验总结，现对该类产品注册申报临床试验研究的伦理学要求、方案设置，参比方法，临床研究单位选择、统计学分析、临床报告撰写等重点内容进行探讨并提出指导性建议，供相关注册申请单位参考。

1，临床试验的伦理学考虑

《医疗器械临床试验规定》（国家食品药品监督管理局令第5号）和《体外诊断试剂临床研究技术指导原则》都对 IVD产品的临床研究伦理学提出了明确要求，强调了对受试者权益保障的重要性。针对IVD产品的临床试验，研究者应着重考虑样本获得或研究结果对受试者的风险性，临床试验方案应经过伦理委员会的审查同意和受试者的知情同意并在提出注册申请时提交伦理委员会的审批意见及受试者知情同意书。整个研究过程必须符合《世界医学大会赫尔辛基宜言》的道德原则.研究对象的权益、安全和意志高于研究的需要。临床研究实施者应对受试者信息严格保密，尊重个人隐私，不得向受试者收取费用，受试者自愿参加临床试验且有权在任何阶段退出，防止研究对象因检测过程或检测结果而受到歧视或任何伤害。

对于流感病毒核酸检测试剂的临床试验研究。如果是采用临床检测的剩余样本进行试验.对受试者几乎没有风险或客观上不可能获得受试者的知情同意，可不经过伦理委员会的审批同意和签订受试者知情同意书，但临床研究单位应出具有关伦理事宜的说明并由相关的伦理委员会签章确认。

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2，临床试验方案

临床试验方案是阐明试验目的、风险分析、总体设计、试验方法和步骤等内容的文件，是临床试验实施的前提条件。临床试验实施前，研究人员应从受试产品特性，流行病学、统计学、临床医学、检验医学等多方面考虑，设计科学合理的临床研究方案。各临床研究机构的方案设置应基本一致，且保证在整个临床试验过程中遵循预定的方案实施。一般情况下，临床试验方案不宜中涂更改，如经研究发现临床方案确有错误或缺陷必须进行修改的.则应经过相关临床试验管理委员会的同意，对更改的时间、理由、更改过程及有无备案进行详细说明并论证其对整个研究结果评价的影响。试验方案中应确定严格的病例纳入/排除标准，任何已经入选的病例再被排除出临床研究都应记录在案并明确说明原因。在试验操作过程中和判定试验结果时应采用盲法以保证试验结果的客观性。

3，研究方法

对于已有同类产品获得国内上市批准的临床研究，选择国内已批准上市、临床普遍认为质量较好的同类产品作为参比试剂，采用拟申报产品（以下称考核试剂）与之进行对比试验研究，证明本品与已上市产品等效或优于已上市产品，表1中列举了近年来获得国家食品药品监督管理局上市批准的一些流感病毒核酸类检测试剂。除与已上市同类产品的对比实验外，申请人还应选择一定数量的新鲜采集样本进行考核试剂与流感病毒检测的"金标准"方法—病毒培养鉴定方法的比较研究，每种样本类型不少于30例经病毒培养方法确定为阳性的样本。

对于无法选择参比试剂的新型流感病毒核酸检测试剂，其临床研究应选择病毒培养鉴定和/或病毒核酸序列测定方法作为参比方法，总例数不少于500 例。用于核酸序列测定的引物序列应不同于考核试剂中用干检测目的基因的引物序列。

4，临床研究单位的选择

考虑到流感病毒不同病毒株的地域性特征较强，故建议申请人在国内不同区域选择临床单位，尽量使各单位的临床样本有一定的地域代表性;临床研究单位应县有呼吸道疾患诊疗和分子生物学方法检测的优势，实验操作人员应有足够的时间鞍悉检测系统的各环节（仪器、试剂、质控及操作程序等），熟悉评价方案。在整个实验中，考核试剂和参比方法都应处于有效的质量控制下，最大限度保证试验数据的准确性及可重复性。

5，临床试验方案

临床试验实施前，研究人员应从流行病学、统计学、临床医学、检验医学等多方面考虑，设计科学合理的临床研究方案。各临床研究机构的方案设置应基本一致，且保证在整个临床试验过程中遵循预定的方案实施，不可随意改动。整个试验过程应在临床研究机构的实验室内并由本实验室的技术人员操作完成，电报单位的技术人员除进行必要的技术指导外.不得随意干涉实验进程，尤其是数据收集过程。

试验方案中应确定严格的病例纳入/排除标准.任何已经入选的病例再被排除出临床研究都应记录在案并明确说明原因。在试验操作过程中和判定试验结果时应采用盲法以保证试验结果的客观性。各研究单位选用的参比试剂应完全一致，以便对不同临床单位的综合结果进行合理的统计学分析。另外，考核试剂的样本类型不应邦越参比试剂对样本类型的检测要求，如果选择了参比试剂适用样本类型以外的样本，则应选择病毒培养鉴定的方式对额外的样本类型进行验证。

6，病例选择及样本类型

临床试验应选择具有流感症状/体征（例如;咳嗽、鼻塞、鼻漏、咽喉疼痛、发烧、头疼、肌痛）、流感相似症状或有密切接触史的人群作为研究对象。患者流感症状出现后，流感病毒在鼻腔或气管分泌物中的浓度在 24～48 小时内将保持较高水平，但在不同年龄段人群可能有一定差异，在儿童体内的持续时间更长。申请人在建立病例纳入标准时，应考虑到各年龄段人群的差异.尽量覆盖各个年龄段人群。在进行结果统计分析时，除总体病例数的要求外，建议对各年龄段人群分层进行数据统计分析（例如;小于5岁、6~21岁、22~59岁和60岁以上）。

对于新型甲型流感病毒亚型核酸检测试剂，如用于新型甲型流感病毒（2009流行株）、高致病性禽流感病毒H5N1亚型等，其临床研究所选择病例除新型甲型流感病毒感染者及密切接触者外，还应包括其他当年流行的季节性流感病毒感染患者、非流感病毒感染但具有流感样症状的患者等。其临床研究应能够体现该产品对新型甲型流感病毒核酸检测的特异性。

临床试验中所涉及的样本类型应为实际临床检测中常用的样本类型。通常，我们建议对于每种样本类型应有不少于100 例的阳性病例，对于阴性病例的选择，，也应考虑到交叉反应的需要，以从临床角度考察其分析特异性。

7，统计学分析

对临床试验结果的统计应选择合适的统计方法，如检测结果一致性分析、受试者工作特征（ROC）曲线分析、阴性/阳性符合率等。对于本类产品对比实验的等效性研究，常选择交叉四格表的形式总结两种试剂的定性检测结果，对定性结果进行四格表卡方或 kappa 检验以验证两种试剂定性结果的一致性，统计分析应可以证明两种方法的检测结果无明显统计学差异或具有较好的一致性。在临床研究方案中应明确统计检验假设，即评价考核试剂与参比试剂是否等效的标准。

8，临床试验总结报告撰写

临床试验报告应该对试验的整体设计及各个关键点给予清晰、完整的阐述，应该对整个临床试验实施过程、结果分析、结论等进行条理分明的描述，并应包括必要的基础数据和统计分析方法。建议在临床总结报告中对以下内容进行详述。

（1）临床试验总体设计及方案描述，主要包括以下内容;临床试验的整体管理情况、临床研究单位选择、临床主要研究人员简介等基本情况介绍;病例纯入/排除标准、不同病种的预期选择例数及健康人群的选择标准;样本类型.样本的收集、处理及保存等。

（2）临床试验完成情况，主要包括以下内容;申报试剂和参比试剂的名称、批号、有效期及所用机型;对各研究单位的病例数、病种分布情况进行总合，并以列表或图示方式给出具体例数及百分比;具体试验过程，样本检测、数据收集、样本长期保存、结果不一致样本的校验等。

（3）统计学分析概要，主要包括以下内容;数据预处理，差异数据重测、对异常值或缺失值的处理;定性检测结果的阳性符合率，阴性符合率及总体符合率;交叉四格表结果的 kappa 检验或卡方分析结论。

（4）过论和结论，对总体结果进行总结性描述并简要分析试验结果，对本次临床研究有无特别说明，最后得出临床试验结论。

根据相关的法规要求和以往IVD 产品技术审评的工作经验，注册申请人如果不能按要求提交所申报产品的临床试验研究资料，在注册技术审评环节即会被要求补充进行相关的临床试验研究，情节严重的甚至会予以项目终止审查的处理。企业将面临很大的人力、物力资源浪费并导致产品不能按期上市影响整体的市场进度。希望IVD产品的生产企业，尤其是国内企业.在相关产品的临床研究前能够熟悉我国医疗器械监管部门的法规要求和技术要求，并积极与管理部门的技术人员进行沟通和交流，综合多方面信息制定科学合理的临床试验研究方案并付诸实施。同时也希望国家相关的IVD 产品监管部门对注册申请人的工作给予更多的支持和帮助，了解他们的实际需要，着力于制定更多个性化、特征. 性的技术指南文件，本着求真务实的态度和与时俱进的精神不断推进我国IVD 产品监管工作的发展，为国民的药械安全提供有力保障。