肺癌自身抗体组合的临床应用

以下文章来源于上海仁济检验，作者上海仁济检验

一、肺癌早诊及肺部结节的临床问题

肺癌作为发病率和死亡率高居恶性肿瘤的第一位，肺癌患者的预后仍然相对较差。一个主要因素就是，大部分肺癌是在晚期被诊断出来的，这与缺乏普及的肺癌早期筛查有关。其中影像学是肺癌早筛的重要方法，胸部低剂量CT（LDCT）目前是国际公认的检测肺结节和早期诊断肺癌的最有效方法，然而，由于其高灵敏度，也检测到许多非肿瘤性肺结节，假阳性结节的大量检出是LDCT筛查亟需解决的重要问题，需要其他筛查手段加以补充。目前已有ctDNA、CTC和外泌体等等多种早筛技术都处于前沿探索阶段，今天介绍的是利用自身抗体检测技术7-AAbs在肺癌早筛上的应用。

二、肺癌自身抗体组合是什么

科学家很早就通过研究发现，癌细胞异常表达或死亡后的蛋白产物能够诱发体液免疫反应产生抗体，即肿瘤自身抗体。利用肿瘤相关自身抗体检测肿瘤有如下优点：1、癌症早期即可出现；2、外周血滴度较高；3、在外周血稳定性好；4、检测难度不大；基于上述特点，国内外研究出多种肺癌相关抗体。由于肿瘤具有异质性，单个抗体对癌症的诊断效能比较低，而多种抗体联合检测则能达到较好的诊断效能。2009年，国外研发出肺癌相关抗体谱EarlyCDT-Lung并且逐步在欧美地区进行临床推广。2015年，国内七种自身抗体检测试剂盒（7-AAbs）获得国家食品药品监督管理局的批准，随后得到推广应用。当前，EarlyCDT-Lung和7-AAbs在临床的应用相对较多，逐渐成为肺癌相关抗体检测领域的主流。

表一、7-AAbs抗体谱内容

抗体谱名称	分类
GAGE7	肿瘤/睾丸抗原，它不在正常组织中表达，只表达恶性肿瘤和睾丸组织。该蛋白含有117个氨基酸。GAGE7具有抗细胞凋亡活性。GAGE7的自身抗体在鳞状细胞肺癌的早期可以检测出。
PGP9.5	表达在神经组织中的一种泛素水解酶，该蛋白含有223个氨基酸。PGP9.5在原发性肺癌和肺癌细胞系中有大量表达，但不在正常的肺部组织表达。在原发性非小细胞肺癌中，54%（53/98）的Ⅰ期和75%（24/32）的Ⅱ、ⅢA期均有大量PGP9.5表达。
CAGE	DEAD box解旋酶家族，该蛋白含有631个氨基酸。CAGE不表达在正常的组织，只表达于恶性肿瘤和睾丸组织，被称为肿瘤/睾丸抗原。它的表达量与细胞周期有关，它在癌细胞中激活ERK和p38蛋白并增加肿瘤细胞的扩散，在非小细胞肺癌表达增高。
MAGE A1	人黑色素瘤抗原（Melanoma antigen）家族。该蛋白含有309个氨基酸。MAGE A1不表达在正常的组织，只表达于恶性肿瘤和睾丸组织，因此被称为肿瘤/睾丸抗原。MAGE A1在非小细胞肺癌中表达与较差的预后相关。它可能与基因转录调节和癌症的转化或进展有关。
SOX2	转录因子，含有317个氨基酸。SOX2诱导肿瘤癌信号EGFR及BCL2L1，促进肺癌细胞的增殖、存活；SOX2还是Ⅰ期肺腺癌预后不佳的独立预测因子，且同复发风险相关。SOX2的表达可以维持小细胞肺癌的细胞增殖。
P53	抑癌基因，含有393个氨基酸，p53蛋白能调节细胞周期和避免细胞癌变发生。
GBU4-5	肿瘤-睾丸抗原，ATP依赖的解旋酶，控制细胞分化过程中转座子的甲基化和基因表达抑制作用。在非小细胞肺癌中表达增高，4%-9%表达。

国内对7-AAbs检测性能研究部分结果如下：周彩存教授入组583例自身抗体阳性患者进行前瞻性研究，单独使用CT阳性准确率69%，单独使用7-AAbs阳性准确率85.2%，两者联合阳性准确率达到95%（Oncoimmunology，2017）。东南大学附属中大医院入组214例肺结节患者，其中肺癌156例（原位癌64例，IA期70例，IB期16例，IIIB期6例）；良性肺疾病58例；总体敏感性为56%，特异性为88%，阳性预测值92.1%；原位癌敏感性为53%，IA期敏感性为57%（Chin J Clin Oncol 2020）。总之，7-AAbs在以上研究中展示出对早期肺癌的诊断均显示出较好的效能。抗体谱对LDCT有良好的补充诊断价值，二者联合使用能够进一步降低假阳性率，提高特异度和阳性预测值。

三、结果解读及注意事项

表二、7-AAbs抗体谱解读

影像学结果

7-AAbs结果

报告解读

生物学上一个或一个以上靶点激发肿瘤免疫应答；结节生物特性侵袭性较强；需要警惕结节恶性可能和恶变趋势；

生物学检测显示没有激发肿瘤免疫应答；结节生物特性相对惰性或体内没有肿瘤抗原；

生物学上一个或一个以上靶点激发肿瘤免疫应答，排除CT隐匿性肺癌与其他器官有组织病变的前提下，检测者属于肺癌高危人群，但处于预防医学范畴，需要定期随访管理。

生物学检测显示没有激发肿瘤免疫应答，影像学显示没有相关异常，肺癌风险相对较低。

一个指标阳性，多个指标阳性分别代表什么？

如不同的人对不同的肺癌驱动基因一样，不同人在不同免疫靶点产生“应答”，有些人产生一个免疫靶点应答，有些人产生两个靶点免疫。应答不同抗体阳性仅代表肿瘤免疫应答信号通路的不同；肿瘤异质性，不同肺癌患者的肿瘤免疫应答信号通路有可能不同，有些人P53肿瘤免疫应答，有些人SOX2肿瘤免疫应答；肿瘤异质性有些人同时P53 与GBU4-5 蛋白共表达；
多个指标阳性，肿瘤的风险更高；

不同抗体滴度高值低值分别代表什么？

从概率角度评估，抗体滴度升高，可能提示肿瘤风险增大；自身抗体的滴度与肺癌分期无绝对线性关系。
另一方面，在解读自身抗体结果时，需要结合被检测者免疫系统的状态；如被检测者若免疫低下需适当降低阈值进行评估；
同时，在解读自身抗体结果时，也需要考虑患者使用药物、感染状况、基础疾病（尤其是自身免疫病）干扰等造成的免疫状况变化，均可能造成实验的假阳性或假阴性。

简单来说，抗体阳性：体内激发了免疫应答，被检测者生物特性活跃。如有结节，结节继续增长趋势明显。抗体阴性：未激发肿瘤免疫应答，表明生物活性不活跃。如有结节，结节保持稳定可能性大。

四、小结及附录

在肺癌的筛查和早期诊断领域，肺癌相关抗体谱（7-Abbs）显示出良好的特异度、较好的敏感度以及对LDCT有益的互补作用。

来源：仁济检验

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