世界卫生组织（WHO）在免疫战略专家咨询组（SAGE）及其COVID-19疫苗工作组的支持下，继续审查关于全球SARS-CoV-2血清流行率不断提高的新证据以及混合免疫的特点和潜在益处。本声明反映了目前对混合免疫的理解，并强调了证据方面的差距以及对疫苗接种计划和策略的潜在影响。

本说明中使用了以下定义和术语：

Ø  感染引起免疫是指未接种疫苗的个体在一次或多次SARS-CoV-2感染后的免疫保护。

Ø  疫苗诱导免疫是指以前没有感染过SARS-CoV-2，但已经完成了任何COVID-19疫苗的初级系列（目前是一剂或两剂EUL COVID-19疫苗，取决于产品），或已经接受了加强型疫苗接种的个体的免疫保护。

Ø  混合免疫被定义为接种过一剂或多剂COVID-19疫苗并在开始接种之前或之后经历过至少一次SARS-CoV-2感染的个体的免疫保护。

在每种情况下，免疫保护可以针对不同的特定终点，感染（包括病毒量）、疾病（无论严重程度）或严重后果（住院、严重疾病或死亡）进行测量，而且保护水平可能因终点不同而不同。对于每个终点，免疫保护可能因疫苗、接种疫苗或感染后的时间、SARS-CoV-2变种以及年龄和合并症等宿主特定因素而不同。

通过感染或接种疫苗暴露于SARS-CoV-2后，会触发产生抗体，这些抗体在血液中可以很容易地测量出来（被称为‘血清转换’）。如果血液中的抗体水平超过了预先规定的阈值，那么这个人就被称为‘血清阳性’。这个阈值可能随使用的检测方法、被测量的目标抗原以及暴露后的时间而变化。在一个特定的时间点，人群中血清阳性个体的百分比被称为该人群中SARS-CoV-2的血清流行率。

由于一些原因，从血清流行率的估计中推断人群对感染和/或严重后果的保护水平是具有挑战性的。首先，一个人由于感染或接种疫苗而产生的抗体数量，以及这些抗体随着时间的推移而减弱，是由多种因素决定的，如年龄、引起感染的变体、感染的严重程度和疫苗产品等等。因此，血清流行率的估计取决于调查设计（如抽样框架）以及人口的流行病学历史。第二，血清流行率的估计只基于抗体的测量，而没有包括细胞介导的免疫的测量，而细胞介导的免疫是整个免疫保护的一个重要组成部分。

通过血清流行率估计划定感染诱导、疫苗诱导和混合免疫的程度，同样也很复杂。接触病毒的机制（感染或接种）和疫苗产品介导免疫反应，即产生的抗体种类和引发的细胞介导的免疫反应类型。例如，mRNA和腺病毒载体疫苗会诱发针对SARS-CoV-2尖峰蛋白的抗体；因此，在接受过这些疫苗的个体中，尖峰蛋白特异性IgM或IgG的阳性测试可能表明先前感染或先前接种。为了区分这两种情况，需要使用基于核苷酸蛋白的检测方法；核苷酸蛋白检测的阳性表明先前感染。相反，灭活的SARS-CoV-2疫苗会引起对尖峰和核衣壳蛋白的免疫反应；因此，在接受过灭活疫苗的个体中，尖峰蛋白特异性IgM或IgG检测或专门评估核衣壳蛋白的IgM或IgG检测的阳性结果可能表明以前感染过或以前接种过疫苗。目前在血清调查中使用的SARS-CoV-2抗体测试是评估尖峰蛋白或核衣壳蛋白的IgM和/或IgG的水平。绝大多数国家都使用了mRNA、病毒载体和灭活疫苗产品的组合，这就很难区分人群中的感染程度和疫苗引起的免疫。此外，即使在主要使用mRNA疫苗的环境中，抗核苷酸抗体的阳性测试也不能确定再感染的发生，而这是评估混合免疫水平的一个重要考虑因素。

因此，很难直接推断人群对感染的保护程度，也很难从血清流行率研究中分离出感染或疫苗引起的和混合免疫的水平。

血清流行率的研究。尽管如此，感染和疫苗诱导的免疫都能对严重疾病提供高度保护，而混合免疫则更胜一筹，如下所述。

根据世卫组织UNITY研究合作小组与SAGE共享的最新估计，2021年期间，所有地区的血清阳性个体比例都在增加，全球范围内从2月份的16%上升到2021年10月的67%[1]。在此期间，不同国家和次国家的血清阳性率各不相同，包括国家内部各亚人群。血清流行率也因年龄而异，在截至2021年底的研究中，与20-29岁的成年人相比，最年轻（0-9岁）和最年长（60岁以上）的比率较低[1]。在大多数低收入和中等收入国家，鉴于到2021年底的疫苗接种率非常低，这一时期血清流行率的上升是由感染的增加而非疫苗接种驱动的。

2021年11月出现的Omicron变体（BA.1，然后是BA.2）具有高度的传播性，并在世界所有地区成为主导，迅速取代了以前流通的变体。Omicron的新亚系正在出现，如BA.3、BA.4和BA.5。由于Omicron出现后许多国家的感染人数急剧上升，而且疫苗覆盖率不断提高，自2021年10月以来，疫苗和感染引起的人群血清流行水平预计将大幅增加，尽管区域和亚人群持续存在差异。对Omicron的广泛接触以及国家之间和国家内部不同的疫苗接种覆盖率导致了复杂的基于人群的免疫状况。

对感染和轻度症状性疾病的保护。

先前的SARS-CoV-2感染对再次感染相关变体（VOCs），如Alpha和Delta[2]，提供了高度保护，这些变体具有有限的免疫逃逸特征。感染引起的保护持续时间取决于一系列宿主特有的因素，包括免疫感染的严重程度[3]。一般来说，已观察到针对感染和轻度疾病的保护性免疫在感染后的10-12个月内对前Omicron VOC持续有效[4]。SARS-CoV-2感染也被发现能诱导持久的细胞介导的免疫至少6-8个月[5]，尽管这是在Omicron之前的VOC中发现的证据。超过这些时间范围的保护持续时间的数据仍在前瞻性队列研究中收集。

感染诱导的免疫对Omicron的保护作用明显低于对非Omicron VOC的保护作用，在之前的感染后6个月或更长时间[6-8]。未接种疫苗的人感染Omicron后免疫的持久性和广泛性尚未确定。

初次接种系列疫苗后，疫苗诱导的免疫在接种后的几个月内对Omicron引起的感染作用不大，并随着时间的推移明显减弱[6]。对Omicron相关的轻度症状性疾病、无症状性感染和病毒脱落的疫苗诱导免疫也不高，甚至在加强剂量后也是短暂的[9]。

大多数研究发现，混合免疫对感染和轻度症状性疾病的保护作用与单纯的感染诱导或疫苗诱导的免疫作用相似，或略胜一筹[6-8]。与感染诱导免疫相比，两次或三次接触抗原（感染前Omicron VOC或Omicron和一次或两次用药）的混合免疫能提高对Omicron引起的症状性感染的免疫保护[7,8]。两剂后的免疫保护（之前有感染）在第二剂后10-19周减弱，但在加强剂后恢复[7,8]。然而，通过加强剂实现的额外保护的持续时间是可变的[6-8,10]。

对疾病的保护，以及包括死亡在内的严重后果。

研究发现，感染诱导的免疫对感染后9-12个月内由前Omicron VOC引起的严重疾病有很强的保护作用[11]，在此期间观察到一些减弱现象。感染诱导的保护性免疫对疾病和严重后果的保护性免疫对VOC的减弱较快，特别是对Omicron[4,7]。

目前，紧急使用上市的COVID-19疫苗的数据显示，疫苗对严重疾病结果的保护水平高于SARS-CoV-2感染，在完成初级疫苗系列后的6个月内有适度的减弱[12]。此外，它们还能继续保护人们免受Omicron引起的严重疾病、住院和死亡，尽管与其他VOC相比程度较低[13]。达到的初始保护水平和疫苗效力的减弱程度可能因人口中流通的VOC而不同。衰减的程度可能进一步取决于使用的疫苗产品和目标人群（如老年人、免疫低下者）。疫苗诱导的对无症状疾病（包括严重疾病）的保护，会通过加强剂量得到加强[13,14]。

与两剂疫苗接种或之前未接种疫苗的SARS-CoV-2感染相比，三次或更多次接触病毒抗原（即一次或多次疫苗接种和一次或多次SARS-CoV-2感染）产生的混合免疫可能对包括Omicron在内的VOCs提供更好的保护（以中和能力衡量）[15]。混合免疫的减弱，特别是由于Omicron感染引起的混合免疫的减弱，其程度和持续时间还没有确定。需要更多的数据来精确量化混合免疫的免疫保护，与相同抗原暴露下的疫苗诱导免疫进行比较。

根据个人是否感染过SARS-CoV-2，对初级疫苗系列和加强剂的需求和最佳时间可能有所不同。在人群层面上，由于感染引起的免疫，在血清流行率较高和较低的环境中，疫苗的数量和剂量间隔，包括加强剂量，可能会有所不同[16]。在确定世卫组织COVID-19疫苗优先使用路线图中确定的较低优先使用群体的简化接种计划时，这些考虑可能特别重要[16]。

任何有关低优先级使用群体的疫苗接种政策都应明确说明所考虑的疫苗接种价值和多种权衡因素，这些群体的血清流行率是未来要考虑的因素之一。例如，肯尼亚的一项建模研究估计，在血清流行率较高的情况下，年轻成年人的疫苗接种可能不具有成本效益[17]。同时，来自观察性研究的证据表明，接种疫苗可以减少COVID后病情的发生[18]。预防轻度疾病，对传播产生间接影响，以及减少COVID后的发病率，可以为低优先级使用群体接种疫苗提供强有力的理由，而不管以前是否暴露。

世卫组织COVID-19疫苗优先使用路线图设定的目标是在最高和高优先使用群体中实现极高的疫苗接种率。应尽一切努力在最危险的人群中实现高覆盖率的初级系列和强化接种，而不论该国的感染引起的血清流行率如何。鉴于现有的证据差距，以及不同人群血清流行率的异质性，世卫组织路线图目前没有在其优先排序方案或剂量表中考虑感染引起的免疫。

虽然总体证据表明，与单纯的感染诱导或疫苗诱导免疫相比，混合免疫对COVID-19引起的严重后果提供了优越的保护，但目前还不清楚这种保护是否会随着新变种的出现而持续下去。例如，不断发展的证据表明，Omicron BA.1感染对Omicron新兴亚系（BA.4和BA.5）引起的症状性疾病只提供有限的保护[19]。

此外，我们目前对这一复杂问题的理解还存在关键的差距。混合免疫所提供的保护的持续时间尚未确定，特别是由Omicron感染所诱发的保护。混合免疫的质量和持久性在不同的年龄组和有潜在疾病（包括免疫缺陷）的个体中都可能有所不同。此外，这些差异来自于个人感染的SARS-CoV-2变体、使用的疫苗产品、剂量之间的间隔以及疫苗接种和感染之间的时间的复杂相互作用。应该对这些变化进行研究，以进一步了解如何以及何时使用加强剂量的疫苗来优化疫苗接种策略，包括剂量安排。

到目前为止，几乎没有关于经历过一次以上SARS-CoV-2感染的未接种者的保护性免疫的数据。由于减少剂量（如单剂量）的疫苗与感染引起的免疫的持久性和广泛性也仍然没有得到充分研究。评估由此产生的混合免疫所提供的保护水平对于提供最佳的疫苗接种计划至关重要，特别是在低优先使用群体中，因为这些群体的血清流行率不断增加。

COVID-19仍然是对全球卫生安全和公共卫生的一个严重威胁。VOCs的出现通过免疫规避、增加传播性或增强严重性，对全球从大流行中恢复构成了巨大的挑战。大流行的演变仍然是不可预测的。接种COVID-19疫苗可以降低严重发病率的风险，并通过防止住院和死亡来减轻卫生系统的负担。此外，与单纯的感染诱导免疫相比，混合免疫可提供更好的保护。因此，根据世卫组织的SAGE路线图，优先使用COVID-19疫苗，在最高风险和高风险人群中实现初级疫苗系列的高覆盖率仍然是首要任务，而不论其感染史如何。各国和执行伙伴应强调实现这一首要目标的紧迫性，呼吁为所有医护人员、免疫低下的人和老年人接种疫苗。强化剂量与加强对奥米加的保护有关；同样，最高和高优先级的使用群体也应优先接种这些疫苗。

有了更多的证据，将感染和疫苗接种诱导的免疫整合到疫苗接种策略和/或计划中，可能会通过简化和/或更有效的免疫计划在已经经历过高水平社区传播的国家或社区中带来收益。然而，将国家疫苗接种政策建立在血清流行率的基础上会带来一些挑战。在基于人口的研究中观察到的血清流行率可能无法代表整个人口或某些亚人口和年龄组，而且还可能因城市与农村环境等因素而有所不同。此外，混合免疫虽然优于单纯的感染或疫苗诱导的免疫，但它以复杂和相互关联的方式取决于许多因素。

同时，世卫组织重申，需要随着时间的推移积累一致的人群代表数据，以进一步提高我们对血清流行率和混合免疫消退的理解。特别是，需要对特定的高危人群（如老年人群）进行血清流行率研究，这可能为今后的疫苗优先事项和有针对性的工作提供信息。

对混合免疫的进一步了解将有助于以证据为基础决定是否需要向人群提供额外的COVID-19疫苗剂量。当有了更多的证据后，将对国家疫苗接种政策中是否应该以及如何考虑混合免疫的建议进行更新。

WHO原文链接：https://www.who.int/news/item/01-06-2022-interim-statement-on-hybrid-immunity-and-increasing-population-seroprevalence-rates

来源： 诊断科学